El periodo más fértil de Leonardo ocurrió en Milán bajo la protección de Ludovico Sforza, duque de la ciudad. Este mecenas le ofreció una libertad inusual para alternar encargos artísticos con experimentación científica. De esta etapa surgieron proyectos como La última cena, el monumento ecuestre a Francesco Sforza, padre del duque, y el célebre retrato de Cecilia Gallerani. A pesar del clima de libertad, las expectativas se mantenían; la caída del ducado en 1499 obligó a Leonardo a buscar nuevos protectores y provocó una interrupción abrupta en su trabajo.

El mecenazgo femenino tuvo en Isabel de Este, marquesa de Mantua, uno de sus casos más singulares. Isabel reunió una destacada colección artística y encargó trabajos a muchos maestros renacentistas. En 1501 envió una carta solicitando a un agente en Florencia que consultara a Leonardo sobre su disposición a pintar para ella; en su misiva, Isabel declaró: “Si consiente, dejaré la invención y el momento a su criterio”, según BBC History Extra. Leonardo solo produjo un dibujo preparatorio para su retrato, que nunca completó en pintura, pero Isabel valoró la singularidad de la obra y fue tolerante con los retrasos del artista, convencida de que la libertad era el principal motor para el genio.

De regreso en Florencia, Leonardo compitió con Miguel Ángel por encargos públicos relevantes. El caso más destacado fue el mural de la Batalla de Anghiari, asignado por el gobierno republicano florentino para decorar el Palacio Viejo. Problemas técnicos y condiciones climáticas adversas dañaron la pintura, que finalmente no se conservó. Las altas expectativas institucionales y la rivalidad con otros artistas contribuyeron al desenlace insatisfactorio del proyecto.

En sus últimos años, Leonardo fue recibido en la corte francesa de Francisco I. Más allá de su fama como pintor, su figura fue valorada por el prestigio intelectual y humano que otorgó a la corte.